Le système endocannabinoïde

Synapse du cerveau

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Le système cannabinoïde endogène, dont le nom vient de la plante qui a permis sa découverte, est peut-être le système physiologique le plus important impliqué dans l’établissement et la préservation de la santé humaine. Les endocannabinoïdes et leurs récepteurs sont présents dans tout l’organisme: dans le cerveau, les organes, les tissus conjonctifs, les glandes et les cellules immunitaires. Dans chaque tissu, le système cannabinoïde accomplit plusieurs tâches, mais l’objectif est toujours le même: l’homéostasie, le maintien d’un environnement interne stable malgré les variations survenant dans l’environnement externe.

Un système ancestral très répandu

Le système endocannabinoïde est constitué par les récepteurs cannabinoïdes et leurs ligands naturels, les endocannabinoïdes. Ce système se retrouve chez tous les vertébrés (mammifères et oiseaux) et un grand nombre d’autres animaux, évoquant une mise en place très précoce de ce système au cours de la phylogenèse des espèces  (600 millions d’années). Ces récepteurs sont exprimées sur les membranes cellulaires, mais aussi sur celles des mitochondries, organite intracellulaire produisant l’energie sous forme d’ATP (metabolisme oxydatif); Ces récepteurs sont extrèmement représentés dans tout l’organisme, aussi bien dans le système nerveux central que dans les tissus périphériques. 

anandamide-1

Anandamide idéntifié en 1992

Le premier endocannabinoïde identifié est l’anandamide ou N-arachidonoyl-éthanolamine (A.E.A.). Il a une affinité quatre fois plus importante pour CB1 que pour CB2. Cette découverte fut associée rapidement à celle du 2-AG qui se lie avec plus de puissance et d’efficacité, par rapport à l’anandamide, aux deux récepteurs cannabinoïdes, avec un peu plus d’affinité pour CB1. Plus tard, cinq autres endocannabinoïdes ont été isolés : l’éther de noladine, la virodhamine, le N-arachidonyldopamine, le H.E.A. et la NADE. Ces ligands, dérivés de l’acide arachidonique, ont tous une demi-vie très courte.

Les endocannabinoïdes utilisent également de nombreux autres effecteurs en plus des récepteurs cannabinoïdes, comme par exemple la famille des canaux cationiques T.R.P.  ou la classe de récepteurs nucléaires P.P.A.R.

Distribution des récepteurs cannabinoïdes

A ce jour, deux récepteurs cannabinoïdes sont identifiés : le CB1, cloné en 1990 et le CB2, cloné en 1993 par l’équipe de Howlett et al. Un 3ème récepteur suppuratif est en cours d’identification (GPR55).

Recepteurs CB1 CB2 Corps HumainLe récepteur CB1 est l’un des récepteurs couplés aux protéines G les plus abondants du système nerveux central et périphérique : ils ont été décelés aussi bien dans les cellules gliales que dans les neurones, au niveau du cortex cérébral, de l’hippocampe, de l’amygdale, des noyaux basaux, de la substantia nigra pars reticulata, des segments internes et externes du globus pallidus et du cervelet (couche moléculaire) ainsi qu’aux niveaux central et périphérique des voies de conduction de la douleur comprenant la substance grise périaqueducale, le noyau rostral ventrolateral medullaire, les régions des neurones primaires afférents de la corne dorsale de la moelle épinière, les interneurones médullaires et les nocicepteurs périphériques.

Toutefois, les récepteurs CB1 sont aussi présents dans de nombreux autres organes et tissus, dont les cellules musculaires striées, les leucocytes et les cellules endothéliales (rate, thymus et ganglions lymphatique), les adipocytes, les poumons, le cœur, l’appareil gastro-intestinal (intestin grêle et gros intestin, estomac, pancréas, foie), l’appareil urinaire (reins et vessie), les organes reproducteurs, les os, les articulations, la peau, les glandes surrénales, le corps ciliaire et la cornée.

Les récepteurs CB2 prédominent dans les tissus immunitaires : leucocytes, mastocytes, ganglions lymphatique, amygdales, rate, thymus. Ils sont aussi présents dans la moelle osseuse, le foie, le placenta et le système nerveux (central et périphérique). Ces derniers ont été moins étudiés que les récepteurs CB1, probablement car ils ne sont pas liés à l’effet psychotrope du cannabis.

Fonctions du système endocannabinoïde

Le système endocannabinoïde participe à la régulation d’un nombre très vaste de processus physiologiques et physiopathologiques, dont le développement neural, la fonction cardiovasculaire, l’inflammation, l’immunité, l’appétit, le métabolisme et l’homéostasie énergétique, la digestion, le développement et la densité osseuse, la plasticité synaptique et l’apprentissage, la perception des informations sensorielles, notamment nociceptives, la reproduction, le comportement psychomoteur, les troubles psychiatriques, la mémoire, les cycles de veille et de sommeil, ainsi que la régulation du stress et de l’état émotionnel.

Une des spécificités du système endocannabinoïde est de s’adapter à la plupart des situations pathologiques de manière ciblée, en régulant à la hausse la production moyenne d’endocannabinoïdes et de récepteurs aux cannabinoïdes lorsqu’il faut compenser un déséquilibre local.

« Des recherches menées sur des animaux ont démontré que la quantité d’anandamide dans l’intestin se multipliait si les animaux étaient privés de nourriture pendant un certain temps, et que ce taux se normalisait à nouveau s’ils se réalimentaient suffisamment. Il a également été mis en évidence que la production d’endocannabinoïdes dans l’organisme était fortement augmentée lors de crampes musculaires, en cas de douleurs causées par des névrites ou des inflammations chroniques de l’intestin. Ce système joue un rôle important, en cas d’hypoxie cérébrale en freinant la libération excessive de glutamate dans le cerveau. C’est la raison pour laquelle, au stade actuel des recherches, l’une des principales fonctions attribuée aux endocannabinoïdes est la fonction protectrice des cellules nerveuses.» 

Dr Franjo Gotenhermen

Les cannabinoïdes jouent un rôle dans la destruction des tissus malades en régulant la phagocytose et l’apoptose des cellules malades ou cancéreuses. Les cannabinoïdes participent à la régulation de la douleur et de l’inflammation en cas de blessure par 3 mécanismes d’action différents sur 3 types de cellules différentes. Parallèlement, il a été démontré qu’une stimulation des récepteurs CB1 pouvait avoir des effets protecteurs, par exemple dans la sclérose en plaque ou dans les cancers du côlon, mais aussi néfastes comme dans la cirrhose du foie. 

anandamideLes endocannabinoïdes se trouvent à la croisée des différents systèmes du corps, permettant une communication globale et une coordination des différents types cellulaires. Avec ses actions complexes au niveau du système immunitaire, du système nerveux et dans tous les organes du corps, il représente littéralement un pont entre le corps et l’esprit. En comprenant ce système on commence à voir un mécanisme qui explique comment les états de conscience peuvent promouvoir la santé ou la maladie. En plus de réguler notre homéostasie interne et cellulaire, les cannabinoïdes influencent la relation qu’une personne a avec son environnement extérieur. Socialement, l’administration de cannabinoïdes modifie clairement les comportements humains, promouvant souvent la solidarité, l’humour et la créativité. En modulant la neurogenèse, la plasticité neuronale et l’apprentissage, les cannabinoïdes pourraient influencer directement l’ouverture d’esprit d’une personne et son habilité à aller au delà de schémas de pensée et de comportements restrictifs hérités de situations passées.

Les cannabinoïdes favorisent l’homéostasie à tous les niveaux de la vie biologique, du niveau infra-cellulaire à celui de l’organisme, et peut être à celui de la communauté et au delà. Il est possible que le cannabis devienne à l’avenir une des plantes les plus utiles de la pharmacopée, en termes de soins et de prévention des maladies, et un appui adapté dans notre environnement de plus en plus toxique et carcinogène. Un reformatage des vieux schémas est essentiel à la santé dans notre environnement changeant très rapidement. Dans tous les cas, la compréhension des mécanismes de ce système complexe pourrait permettre de renforcer l’efficacité et le ciblage de certains traitements, par le biais de PCB, d’agonistes ou d’antagonistes cannabinoïdes, ce qui suggère un avenir très prometteur de cette nouvelle classe thérapeutique. 

Mécanismes d’action des endocannabinoïdes :

Le système endocannabinoïde est un système paracrine polymodal complexe qui s’exprime dans tout l’organisme. Les mécanismes d’action de l’anandamide et du 2-AG sont en partie connus : ils sont produits massivement à la suite d’une augmentation de calcium intracellulaire dans différents tissus, en particulier dans le système nerveux central, où ils vont moduler la libération des neurotransmetteurs classiques. Au sein du système nerveux, les endocannabinoïdes jouent le rôle de neurotransmetteurs d’inhibition rétrogrades : ils sont synthétisés à la demande à partir des phospholipides membranaires du neurone post synaptique et assurent un rétrocontrôle négatif de l’influx afférent du neurone présynaptique, qu’ils soient inhibiteurs (acide γ-aminobutyrique, glutamate) ou excitateurs (dopamine, noradrénaline, acétylcholine).

Système endocannabinoide

Le système endocannabinoïde dans le système nerveux (Source : medical.cannimed.ca)

  1. Les endocannabinoïdes sont fabriqués « sur demande » au niveau des terminaisons postsynaptiques : l’anandamide est produit à partir de l’hydrolyse effectuée par l’intermédiaire de la phospholipase-D du lipide membranaire NAPE; le 2-AG est issu de l’hydrolyse effectuée par l’intermédiaire de la diacylglycérol lipase du lipide membranaire diacylglycérol;
  2. Ces endocannabinoïdes (AEA et 2-AG) se répandent de façon rétrograde vers les terminaisons présynaptiques et, à l’instar des cannabinoïdes exogènes tels que le THC (issus du cannabis), le dronabinol et le nabilone, ils se lient et activent les récepteurs présynaptiques CB1 couplés aux protéines G;
  3. La liaison des phytocannabinoïdes et des endocannabinoïdes aux récepteurs CB1 déclenche l’activation et la libération des protéines Go et Gi des récepteurs CB et inhibe l’adénylyl-cyclase, entraînant ainsi une baisse de l’accumulation de l’AMP cyclique et l’activité de la protéine kinase A;
  4. La libération des protéines Go et Gi aboutit aussi à l’ouverture des canaux K+ rectifiants entrants (représentés par un « + ») engendrant l’hyperpolarisation des terminaisons présynaptiques ainsi que la fermeture des canaux Ca2+ (représentés par un « – ») interrompant la libération des neurotransmetteurs inhibiteurs et excitateurs emmagasinés (p. ex. le glutamate, le GABA, la 5-hydroxytryptamine, l’acétylcholine, la noradrénaline, la dopamine, le D-aspartate et la cholécystokinine),
  5. lesquels une fois libérés se répandent
  6. et se lient aux récepteurs postsynaptiques. L’anandamide et le 2-AG rentrent dans les terminaisons nerveuses post ou présynaptiques (éventuellement grâce aux actions d’un transporteur spécialisé, symbolisé par une ligne en « pointillé ») où ils sont respectivement catabolisés par l’hydrolase d’amide d’acide gras ou la monoacylglycérol-lipase produisant soit l’acide arachidonique et l’éthanolamine, soit l’acide arachidonique et le glycérol.

Mécanismes d’action des phytocannabinoïdes :

 

L’effet d’entourage  et l’importance du ratio THC/CBD

Les interactions entre les phytocannabinoïdes entre eux et avec les terpènes (précurseurs communs) sont complexes et encore très peu étudiées mais l’effet d’entourage synergique est solidement établi par les scientifiques et corroboré par les témoignages des patients. Ces éléments suggèrent l’intérêt de ne pas isoler les principes actifs comme à l’accoutumée. En effet, l’association de composés cannabinoïdes et non-cannabinoïdes, tels que présents dans des extraits issus de la plante, procurent des avantages significatifs dans le soulagement des symptômes, comparé à un cannabinoïde isolé, tout en limitant davantage les effets secondaires indésirables. 

“Il n’y a jamais eu autant d’esprits compétents et actifs travaillant sur le problème des maladies que maintenant, et toutes leurs découvertes pointent vers cette simple vérité: on ne peut pas surpasser la nature”. La recherche en cannabinoïdes a prouvé que cette déclaration est encore valable.

Thomas Edison, 1902

Les données disponibles sont surtout relatives à l’interaction THC/ CBD. Un traitement à base de THC serait mieux toléré et plus efficace s’il contient également du CBD, c’est une des raisons pour laquelle les chercheurs s’intéressent désormais au ratio THC/CBD qui jouerait ainsi un rôle pour déterminer si l’effet global. Diverses études ont signalé une potentialisation, une opposition ou une neutralisation des interactions entre le Δ9-THC et le CBD. Les divergences relevées quant à la nature des interactions entre le Δ9-THC et le CBD recensées dans la littérature pourraient s’expliquer par les différences liées aux ratios du THC et du CBD utilisés dans les différentes études, les différences dans la méthode d’administration (traitement préliminaire au CBD par rapport à l’administration concomitante simultanée), les différences au niveau de la durée du traitement (aiguë par rapport à chronique), les différentes espèces animales utilisées, de même que les paramètres tant biologiques que physiologiques faisant l’objet de l’examen.

On peut distinguer schématiquement deux types d’interactions : celles d’origine pharmacocinétique qui sont controversées et celles d’origine pharmacodynamique plus solidement établies.

Il a été suggéré que le CBD puisse limiter la dégradation hépatique du THC et de ses métabolites, par inhibition des enzymes Cytochrome P-450-3A  et 2C par compétition enzymatique directe, mais cette interaction pharmacocinétique limitée est controversée.

Ratio CBD THC & Psychoactivite

Plus la présence de CBD est supérieure à celle du THC plus la psycho-activité sera réduite (d’un faible ressentie sur un ratio 1:1 vers aucune pour 18:1).

L’administration concomitante simultanée du CBD atténue généralement certains effets du THC, par un mécanisme pharmacodynamique. Le THC se comporte classiquement comme un agoniste partiel des récepteurs CB1 et CB2. En revanche, le CBD est un agoniste inverse de ces récepteurs aux concentrations physiologiques (nanomolaires) en dépit de sa très faible affinité pour les récepteurs CB; Il entraine une modulation allostérique négative des récepteurs CB. L’action du CBD antagonise également indirectement celle du THC par le biais d’autres effecteurs. Par exemple les symptômes psychotiques sont exacerbés par le THC, via CB1 alors qu’ils sont atténués par le CBD à haute dose (micromolaire), probablement via TPRV1. Plus généralement, le THC entraine un effet psychotonique alors que le CBD est responsable d’un effet sédatif. Le CBD peut ainsi réduire l’intensité des effets secondaires (ivresse, anxiété, maux de ventre) du THC.

Une action polymodale

Les diverses propriétés pharmacologiques des cannabinoïdes ne se résument pas uniquement à une action sur les récepteurs cannabinoïdes. Si le THC est responsable de l’effet psychotrope du chanvre par la stimulation des récepteurs CB1, son action sur les récepteurs CB2 et sur plusieurs autres cibles lui confère d’autres propriétés pharmacologiques. Il en va de même pour l’ensemble des phytocannabinoïdes qui miment le système endocannabinoïde et qui agissent effectivement par de nombreux autres mécanismes d’actions, étudiées actuellement presque uniquement sur les modèles animaux actuellement.

Par exemple, certains PCB (ou leurs dérivés synthétiques) peuvent ainsi agir directement sur les récepteurs 5-HT 1A impliqués dans le trouble anxieux et l’ischémie tissulaire ou sur des différent sites enzymatiques comme l’inhibition des lipooxygénases, impliquées dans le développement de l’athérosclérose ou de certains cancers. Le plus souvent, les propriétés pharmacologiques des PCB sont le résultat de plusieurs mécanismes d’action synergique comme dans l’inflammation ou la nociception par exemple, ce qui rend l’interprétation des résultats complexe. Les PCB peuvent ainsi avoir une action anti-inflammatoire par une activité agoniste inverse sur les récepteurs CB2, par une inhibition de la FAAH augmentant le taux tissulaire d’endocannabinoïde, par une inhibition de cox2 ou par d’autres mécanismes. De même, l’action antalgique peut s’effectuer via les récepteurs opioïdes µ, les canaux potentiels à récepteur transitoire (TPR Vanilloides, Ankyrine, Mélastine) ou encore certains canaux avec récepteurs Glycine (α1 et α3).

Les actions pharmacologiques des PCB peuvent donc être médiées par de nombreux effecteurs (récepteurs nucléaires, cytoplasmiques, sites enzymatiques), ce qui souligne leur caractère polymodal, potentiellement synergique. Les récepteurs CB sont le principal effecteur du THC mais ils ne représentent ainsi qu’une infime partie des effecteurs possibles des PCB. La meilleure illustration de ces propos repose actuellement sur le CBD : il n’ a que très peu d’affinité avec les récepteurs cannabinoïdes et il agirait par une vingtaine d’autres mécanismes d’action. En résumé, les PCB interagissent avec le système endocannabinoïde de manière plus ou moins directe : action sur les récepteurs CB ou d’autres récepteurs, modulation indirecte des récepteurs, régulation de la synthèse et de la dégradation des endocannabinoïdes.

La dualité des récepteurs cannabinoïdes et des agonistes partiels

Certains travaux mettent en évidence que la stimulation des récepteurs CB1 aboutit à l’effet opposé de celle des récepteurs CB2 dans diverses pathologies, comme par exemple l’athérosclérose ou la fibrose hépatique. Dans ces 2 cas, la stimulation des récepteurs CB1 serait délétère et celle de CB2 protectrice, ce qui suggère le potentiel thérapeutique des agonistes sélectifs des récepteurs CB2, comme le THCV par exemple. Ce dernier se comporte en effet in vivo comme un antagoniste des récepteurs CB1 et comme un agoniste partiel des récepteurs CB2.

Par définition, l’effet des agonistes partiels des récepteurs CB varie selon leur concentration tissulaire, à l’origine d’un comportement bi phasique, mais aussi selon les besoins locaux (densité de récepteurs libres), ce qui explique en partie la différence d’effets observés entre les études in vivo et in vitro. Le THC peut en effet à la fois activer mais aussi bloquer les récepteurs CB1 et CB2 in vivo, notamment en cas de baisse de la densité des récepteurs ou de l’efficacité de leur couplage avec les réactions en chaine sous-jacentes. Ces éléments suggèrent une action plus ciblée et plus efficace des agonistes partiels sur certains tissus pathologiques, ou l’on peut retrouver une plus forte expression des récepteurs CB que dans les tissus sains, comme dans les carcinomes hépatocellulaires ou les cancers de la prostate, en sachant que cette régulation à la hausse des récepteurs CB dans les tissus pathologiques serait protectrice et pourrait prolonger la survie.

 

 

Pour en savoir plus sur le système endocannabinoïde, vous pouvez consultez ce document : 

« Le système endocannabinoïde central » par Laurent Venance, Raphael Maldonado et Olivier Manzoni.